SINDROME DI ROTHMUND-THOMSON: CARATTERIZZAZIONE CLINICO-MOLECOLARE DI TRE NUOVI PAZIENTI

La sindrome di Rothmund Thomson (RTS) è una rara genodermatosi a trasmissione autosomica recessiva. Al segno cardine del poichiloderma si associano bassa statura, alterazioni scheletriche, invecchiamento precoce, cataratta e predisposizione al cancro, in particolare osteosarcoma. Il gene RECQL4, codificante per un’elicasi, è mutato nei 2/3 dei pazienti. I pazienti con mutazione, difetti scheletrici e suscettibilità al cancro sono definiti RTS di tipo II mentre quelli privi di mutazione, con cataratta bilaterale e senza aumentato rischio di tumori RTS di tipo I. Riportiamo l’analisi clinica e molecolare di 3 nuovi pazienti: 2 fratelli italiani di 8 e 1 anno e un giovane sudamericano di 17 anni. L’analisi molecolare del caso familiare ha identificato nella bimba, che all’età di 4 anni presentava poichiloderma e lievi difetti scheletrici, e nel fratello la presenza della nuova mutazione di stop c.2272C>T nell’esone 13 (p.R758*), ereditata dal padre, e della delezione nell’esone 14 c.2493_2494delAT (p.H831Rfs51*) di origine materna, entrambe nel dominio elicasico. Entrambi gli alleli mutanti predicono proteine tronche non funzionali. L’analisi dei trascritti è conforme alla predizione per la delezione materna ma non per la mutazione paterna che codifica per un trascritto alternativo che subisce lo skipping in frame della porzione di esone 13 contenete la mutazione. Tale trascritto è rilevabile anche nei controlli, ma paziente e padre portatore ne mostrano maggiori livelli probabilmente a causa della perdita funzionale dell’ESE in cui è localizzata la c.2272C>T. Studi di fragilità cromosomica spontanea e l’applicazione del cytome assay sui linfociti della bimba hanno evidenziato un aumento dei segni di instabilità genomica: micronuclei, buds e ponti nucleoplasmatici. Il terzo paziente, caratterizzato da marcato poichiloderma su volto e arti superiori ma privo di alterazioni scheletriche, esemplifica l’eterogeneità clinica e allelica di RTS. L’analisi molecolare ha evidenziato la nuova mutazione missenso c.3265G>T (p.S1078M) in omozigosi nell’esone 18, fuori dal dominio elicasico. E’ in corso l’analisi dei trascritti per stabilirne il significato patogenetico, compatibile con la presenza di una proteina RECQL4 ed in accordo col fenotipo clinico lieve del paziente.