Studio formulativo per una dispersione solida a base di Soluplus® contenente un principio attivo poco solubile

La ricerca di strategie per l’aumento della velocità di dissoluzione di API poco solubili è da tempo una sfida in campo formulativo. L’allestimento di dispersioni solide si configura come un approccio attualmente molto studiato anche grazie alla crescente affermazione nel settore farmaceutico della tecnica di estrusione a caldo (HME) per la produzione di forme farmaceutiche. L’HME presenta quale principale vantaggio la possibilità di lavorazione in continuo e quindi la riduzione di tempi/costi di produzione. Diversi polimeri idrofili sono stati presi in esame quali potenziali carrier nella formulazione di dispersioni solide; tra questi è stato oggetto di studi recenti Soluplus®, copolimero termoplastico costituito da PEG6000, vinilcaprolattame e vinilacetato, proposto per applicazioni in HME. Nonostante la dimostrata efficacia nel migliorare la velocità di dissoluzione di attivi scarsamente solubili, ad oggi non sono ancora state sviluppate forme farmaceutiche finite (capsule o compresse) prodotte a partire da polveri di dispersioni solide contenenti questo copolimero. Scopo di questo lavoro è stato quello di approfondire la possibilità di un preliminare approccio formulativo finalizzato alla preparazione di capsule contenenti una dispersione solida in polvere a base di Soluplus® e contenente un API modello (Itraconazolo): in particolare l’attenzione si è focalizzata sull’individuazione degli eccipienti necessari a garantire una corretta disgregazione della forma farmaceutica accompagnata dalla pronta e quantitativa liberazione del farmaco. In via preliminare sono state messe a punto le condizioni di estrusione per produrre, a partire da una miscela attivo/carrier 10/90 p/p, una soluzione solida (struttura amorfa con API disperso a livello molecolare) mediante un miniestrusore bivite conico (Minilab II, Thermo Haake). Il prodotto di estrusione, opportunamente polverizzato, è stato caratterizzato mediante PXRD, DSC e test di dissoluzione su polveri (dispersed amount method, in HCl 0,1 M). La polvere tal quale di soluzione solida, indipendentemente dalla frazione granulometrica selezionata mostra un notevole aumento della velocità di passaggio in soluzione dell’itraconazolo. Tuttavia, quando il test viene effettuato sulle stesse polveri ripartite in capsule di gelatina dura, si assiste ad un evidente rallentamento del passaggio in soluzione dell’attivo: a contatto con il mezzo acquoso il contenuto della capsula tende infatti a formare una massa matriciale gelificata non disgregante e a lenta dissoluzione. L’indagine formulativa intrapresa, ha previsto lo screening di eccipienti che, miscelati in rapporto ponderale 1:4 con la soluzione solida, potessero favorire la disgregazione della capsula. Sono state individuate 5 classi di eccipienti sulla base del meccanismo di disgregazione ipotizzato: disgreganti e super disgreganti (rigonfiamento e canalizzazione dell’acqua), eccipienti solubili (creazione di discontinuità nella matrice per dissoluzione dell’eccipiente), eccipienti insolubili inerti (destrutturazione della matrice per interposizione tra le particelle di dispersione solida), eccipienti insolubili richiamanti acqua (interposizione fra le particelle di dispersione e richiamo di acqua per favorire la solubilizzazione della dispersione), miscele effervescenti (sviluppo di effervescenza). Per ciascuna delle classi indicate sono stati selezionati diversi materiali di uso consolidato nella formulazione farmaceutica. Solo alcuni degli eccipienti selezionati e in particolare quelli maggiormente in grado di sviluppare una pressione all’interno della capsula sono risultati efficaci nel promuovere la disgregazione delle unità. I profili di dissoluzione ottenuti con il superdisgregante croscarmellosa sodica, il sodio bicarbonato e 3 tipi di miscele effervescenti (a diversa capacità di sviluppo di CO2) mostrano la pronta e completa liberazione dell’attivo e sono caratterizzati da valori di t80 (tempo necessario per la dissoluzione dell’80% di farmaco) in ogni caso inferiori 10 minuti (rispetto a 96 minuti per le capsule contenenti la sola soluzione solida). I risultati sin qui acquisiti suggeriscono la necessità di una attenta formulazione delle dispersioni solide a base di Soluplus® per non compromettere le loro ottime potenzialità come sistemi per la veicolazione di attivi poco solubili.