Responsabile di unità operativa nel progetto “Determinanti genici implicati nella risposta piastrinica a farmaci antiaggreganti: studio farmaco genomico”; Regione Lombardia – Fondo per la Ricerca clinica e traslazionale

Le malattie cardiovascolari costituiscono la più frequente causa di morte in Italia ed in tutti i paesi occidentali. Le complicanze anatomo-cliniche delle coronaropatie, che spesso comportano gravi invalidità, sono tra le principali cause degli alti costi della spesa sanitaria anche nel nostro paese. Di qui l’urgenza da un lato di un’efficace strategia di prevenzione, dall’altro di studi volti a chiarire tutti i complessi meccanismi che intervengono in una sindrome cardiovascolare. Numerosi studi clinici hanno sottolineato l’importanza della formazione di trombi che occludono le arterie nell’insorgenza delle complicazioni nelle sindromi coronariche acute, ed è stato dimostrato per queste patologie l’effetto benefico delle terapie antitrombotiche. I dati presentati nello studio Antithrombotic Trialist’s Collaboration (Antithrombotic Trialist’s Collaboration, 2002), ad esempio, suggeriscono l’utilizzo dell’aspirina quale farmaco di prima scelta nel trattamento delle patologie cardiovascolari. L’aspirina infatti, acetilando in modo irreversibile l’enzima cicloossigenasi delle piastrine, determina un difetto funzionale di tali cellule che contribuisce al suo effetto antitrombotico. Nonostante l’aspirina si sia dimostrata in grado di ridurre del 25% il rischio di eventi cardiovascolari acuti (morte, infarto del miocardio e ictus cerebrale) ci sono dati che sottolineano come una buona parte dei pazienti in terapia con acido acetilsalicilico siano comunque soggetti a complicazioni trombotiche (Patrono et al, 2001). Anche le tienopiridine, come ad esempio la ticlopidina ed il clopidogrel, che agiscono come antagonisti del recettore dell’ADP, sono farmaci utilizzati nel trattamento delle patologie cardiovascolari (CAPRIE Steering Committee, 1996). Tuttavia anche per questa classe di composti sono riportati dati in letteratura che indicano che una percentuale variabile tra il 4 e il 30% di pazienti non trae benefici dal trattamento con tali farmaci (Serebruany et al, 2005). I meccanismi alla base di questo fenomeno, definito “resistenza al farmaco” o meglio “fallimento del trattamento farmacologico”, non sono ancora completamente chiari (Eikelboom et al, 2003). L’inibizione dell’attivazione piastrinica è infatti un processo che risente fortemente della variabilità inter- ed intra-individuale nella risposta al farmaco. Questa variabilità può dipendere o da aspetti farmacocinetici dovuti, ad esempio, ad una ridotta biodisponibilità del farmaco, oppure dall’attivazione piastrinica attraverso vie che non sono inibite da aspirina o clopidogrel. Negli ultimi anni è emerso inoltre come anche fattori genetici possono essere responsabili dei differenti esiti della terapia antiaggregante (Cambria-Kiely et al, 2002). Per tale motivo, sfruttando tecnologie per l’analisi genomica, è possibile meglio caratterizzare il corredo genico di pazienti con sindrome cardiovascolare e correlare tale profilo con studi di funzionalità piastrinica e di espressione di proteine coinvolte nei processi di attivazione di queste cellule. Al momento sono noti alcuni polimorfismi di geni codificanti proteine di rilievo nei processi di aggregazione piastrinica quali quelli dei recettori purinergici, del complesso glicoproteico IIbIIIa, e FINANZIAMENTO DI STUDI CLINICI A DIRETTO GOVERNO REGIONALE Centro Cardiologico Fondazione Monzino IRCCS 3 dei recettori del collagene. A tal proposito è stato dimostrato che il polimorfismo della GPIIIa (PlA1/A2) è in grado di modulare la reattività piastrinica e la risposta ai farmaci antiaggreganti; esso è inoltre associato con il rischio di infarto del miocardio e ictus cerebrale (Rozalski et al, 2005). Anche i polimorfismi a carico dei recettori per il collagene (GPIaIIa and GPVI), per l’ADP (P2RY1, P2RY12) e per la trombina (PAR1, protease-activated receptor 1) sono in grado di modulare l’attivazione piastrinica in risposta a stimoli precisi e di conseguenza possono essere coinvolti nella variabilità della risposta ai farmaci e nel rischio di eventi cardiovascolari. Infine, dati in letteratura indicano che anche il polimorfismo del gene che codifica per la cicloossigenasi 1 (COX-1), bersaglio farmacologico dell’aspirina, può modulare la risposta a questo farmaco sia in vitro che in vivo (Halushka et al, 2003, Maree et al, 2005), risultando quindi un potenziale meccanismo farmacogenomico che sottende al fenomeno dell’aspirino-resistenza. Obiettivi del Progetto Questo progetto intende raggiungere due principali obiettivi: a) caratterizzare, in pazienti con diagnosi di patologia cardiovascolare, la frequenza di particolari polimorfismi a carico di alcune proteine coinvolte nei processi di attivazione e aggregazione piastrinica. b) correlare la risposta funzionale piastrinica con la presenza di singoli polimorfismi o cluster di polimorfismi al fine di determinare potenziali responsabili della resistenza all’azione antiaggregante dell’aspirina e/o degli inibitori del recettore purinergico. Descrizione