Sintesi e attività antitumorale di derivati poliamminici della camptotecina

Molte sostanze antitumorali interagiscono con il DNA con diversi meccanismi1 compromettendone le funzioni, distruggendone la struttura fino a causare l’arresto della proliferazione cellulare o l’apoptosi. Al fine di aumentare la selettività di una sostanza citotossica sono stati fatti molti tentativi per trovare una “via specifica” attraverso cui essa possa interagire con la cellula tumorale e il suo DNA. Un’interessante soluzione proposta e documentata in letteratura2 è quella di coniugare il farmaco a poliammine. Le poliammine naturali3 sono infatti composti ubiquitari, che giocano un ruolo fondamentale sulla proliferazione e sulla differenzazione cellulare. Nelle celllule eucariotiche sono presenti sistemi specifici di trasporto attivo4 che ne permettono l’uptake e il rilascio; sembra tuttavia che questi sistemi siano particolarmente attivi nelle cellule proliferanti, come quelle tumorali, e che l’uptake delle poliammine nei tessuti tumorali sia più alto che in altri tessuti. Su questa base coniugare un citotossico a residui poliamminici potrebbe aumentarne la citotossicità e/o la selettività per la cellula tumorale. Recentemente abbiamo riportato la sintesi e l’attività citotossica di una serie di immine5 e ossime6 della 7-formilcamptotecina. La camptotecina e i suoi analoghi sono potenti inibitori della Topoisomerasi I, un enzima nucleare che gioca un ruolo importante nella modulazione della topologia del DNA, richiesta durante alcuni processi biologici fondamentali (replicazione, trascrizione, ecc.); due suoi derivati Topotecan® ed Irinotecan® rivestono un ruolo importante nella pratica clinica. In questo lavoro si riporta la sintesi, la valutazione della citotossicità in vitro e dell’inibizione dell’attività della Topoisomerasi I di un gruppo di derivati poliamminici della camptotecina.