Inattivazione dell’istone-deacetilasi : chiave di volta nella resistenza agli steroidi in pazienti COPD

Le malattie infiammatorie polmonari sono caratterizzate da un’aumentata espressione di numerosi geni infiammatori che sono regolati da vari fattori di trascrizione come il fattore nucleare-kB e AP-1. L’espressione di tali geni è a sua volta dipendente dall’acetilazione degli istoni (core histones) mediante molecole coattivatrici dotate di attività acetiltransferasi intrinseca. Diversamente, la repressione dei geni infiammatori è mediata dalla deacetilazione degli istoni iperacetilati, e da altri elementi di corepressione. I pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD), ma non quelli affetti da asma, sono poco sensibili agli steroidi, come d’altra parte si evince dallo scarso beneficio clinico. Gli steroidi debbono la loro attività antinfiammatoria al reclutamento dell’istone deacetilasi-2 (HDAC2) ai geni trascriventi, spegnendo così la trascrizione di geni infiammatori. In pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD), la funzione HDAC2 appare alterata nei fumatori di sigarette ed è ridotta dallo stress ossidativo, un evento che ben si correla a una marcata inibizione della risposta agli steroidi. La conoscenza dei meccanismi molecolari che sono alla base dell’espressione e della repressione di geni infiammatori suggerisce nuovi approcci farmacologici in grado di sbloccare la resistenza agli steroidi al fine di ripristinare un importante trattamento antinfiammatorio non solo nella COPD, ma anche in altre forme infiammatorie ad andamento cronico non polmonari.