La mutazione tipo II (Glu117stop) causa carenza di fattore XI della coagulazione mediante degradazione allele specifica del corrispondente mRNA

La carenza grave di fattore XI (FXI) della coagulazione è una malattia emorragica ereditata generalmente come un tratto autosomico recessivo e caratterizzata da una sintomatologia emorragica principalmente associata a traumi o interventi chirurgici. La malattia è stata descritta in molte popolazioni, ma è particolarmente comune fra gli ebrei, nei quali è stata riportata una frequenza degli eterozigoti del 9%. Tra i difetti genetici identificati nel gene per il FXI, la mutazione di tipo II (Glu117stop) è la più frequente fra gli ebrei ashkenazi ed iracheni, ed è stata ripetutamente riscontrata in altre popolazioni, sempre associata con lo stesso aplotipo fondatore. Questa mutazione, che crea un codone di stop prematuro (PTC) nell’esone 5, causa la sintesi di una proteina tronca, assente nel plasma dei pazienti. Tuttavia, è noto che trascritti recanti PTC sono frequentemente soggetti a degradazione allele specifica mediante il meccanismo del Nonsense-Mediated mRNA Decay, che protegge le cellule dagli effetti deleteri (sia dominanti negativi che dovuti a gain of function) delle proteine tronche sintetizzate a partire da trascritti contenenti mutazioni nonsense. A tutt’oggi non è stata fornita una dimostrazione diretta dell’effetto della mutazione Glu117stop sul metabolismo dell’mRNA per il FXI. In questo studio, l’mRNA piastrinico di tre pazienti italiani eterozigoti per la mutazione di tipo II è stato analizzato mediante RT-PCR e sequenziamento. Dal confronto con le sequenze genomiche corrispondenti è stato possibile dimostrare la presenza del solo allele wild-type, suggerendo la degradazione selettiva dell’mRNA recante il PTC. Inoltre, non è stato possibile evidenziare alcun evento di splicing alternativo dell’esone 5 del FXI, che potrebbe risultare dal meccanismo del Nonsense-Mediated Altered Splicing. Sarà interessante estendere l’analisi ad altre mutazioni che determinano l’inserzione di PTC per valutarne l’effetto sul metabolismo dell’mRNA del FXI.