Modelling del recettore mGluR5 : simulazione della porzione transmembrana nella parete cellulare [1] i recettori metabotropici del glutammato sono recettori accoppiati a proteine G che giocano ruoli importanti nella regolazione dell'attività di alcune sinapsi nel sistema nervoso centrale. Al momento otto sottotipi del mGluR sono stati clonati. Visto il crescente interesse in campo farmacologico sull'ottenimento di agonisti e antagonisti selettivi [2], abbiamo costruito un modello a sette domini transmembrana del sottotipo recettoriale mGluR5 con lo scopo di ottenere descrittori molecolari che governano le selettività di binding. Il modello recettoriale è stato generato partendo dalla struttura amminoacidica primaria (codice UniProtKB P41594) tramite modelling comparativo utilizzando la struttura della Rhodopsina Bovina (codice PDB 1F88) come templato. Il modello recettoriale grezzo è stato inserito in una membrana a doppio strato fosfolipidico opportunamente solvatata in un box d'acqua per meglio simulare le condizioni fisiologiche. Successivamente l'ottimizzazione del sistema biomolecolare è stata effettuata attraverso fasi di minimizzazione ed equilibratura con l'utilizzo del programma NAMD [3]. La ricerca di una correlazione tra i dati farmacologici già presenti in letteratura e le procedure di docking di agonisti e antagonisti selettivi non competitivi permetterà una prima validazione della qualità del modello, successivamente studiato grazie ad un'analisi delle valutazioni energetiche di composti sonda sintetizzabili chimicamente. [1] Progetto svolto in collaborazione con i Laboratori CT, via Alighieri 71, 18038 Sanremo (IM), Italy [2] Paul J. Kenny e Athina Markou, TRENDS in Pharmacological Sciences, 25, (2004), 265 [3] James C. Phillips, Rosemary Braun, Wei Wang, James Gumbart, Emad Tajkhorshid, Elizabeth Villa, Christophe Chipot, Robert D. Skeel, Laxmikant Kale, and Klaus Schulten. Scalable molecular dynamics with NAMD. Journal of Computational Chemistry, 26:17811802, 2005.
Modelling del recettore mGluR5 : simulazione della porzione transmembrana nella parete cellulare / F. Clerici, A. Contini, A. Casoni. ((Intervento presentato al 6. convegno Convegno Nazionale Gruppo Interdivisionale di Chimica Computazionale tenutosi a Venezia nel 2006.
Modelling del recettore mGluR5 : simulazione della porzione transmembrana nella parete cellulare
F. ClericiPrimo
;A. ContiniSecondo
;A. CasoniUltimo
2006
Abstract
Modelling del recettore mGluR5 : simulazione della porzione transmembrana nella parete cellulare [1] i recettori metabotropici del glutammato sono recettori accoppiati a proteine G che giocano ruoli importanti nella regolazione dell'attività di alcune sinapsi nel sistema nervoso centrale. Al momento otto sottotipi del mGluR sono stati clonati. Visto il crescente interesse in campo farmacologico sull'ottenimento di agonisti e antagonisti selettivi [2], abbiamo costruito un modello a sette domini transmembrana del sottotipo recettoriale mGluR5 con lo scopo di ottenere descrittori molecolari che governano le selettività di binding. Il modello recettoriale è stato generato partendo dalla struttura amminoacidica primaria (codice UniProtKB P41594) tramite modelling comparativo utilizzando la struttura della Rhodopsina Bovina (codice PDB 1F88) come templato. Il modello recettoriale grezzo è stato inserito in una membrana a doppio strato fosfolipidico opportunamente solvatata in un box d'acqua per meglio simulare le condizioni fisiologiche. Successivamente l'ottimizzazione del sistema biomolecolare è stata effettuata attraverso fasi di minimizzazione ed equilibratura con l'utilizzo del programma NAMD [3]. La ricerca di una correlazione tra i dati farmacologici già presenti in letteratura e le procedure di docking di agonisti e antagonisti selettivi non competitivi permetterà una prima validazione della qualità del modello, successivamente studiato grazie ad un'analisi delle valutazioni energetiche di composti sonda sintetizzabili chimicamente. [1] Progetto svolto in collaborazione con i Laboratori CT, via Alighieri 71, 18038 Sanremo (IM), Italy [2] Paul J. Kenny e Athina Markou, TRENDS in Pharmacological Sciences, 25, (2004), 265 [3] James C. Phillips, Rosemary Braun, Wei Wang, James Gumbart, Emad Tajkhorshid, Elizabeth Villa, Christophe Chipot, Robert D. Skeel, Laxmikant Kale, and Klaus Schulten. Scalable molecular dynamics with NAMD. Journal of Computational Chemistry, 26:17811802, 2005.
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